Eigentlich gibt es für den notorisch verstrahlten Kiffer Dale Denton nur einen Grund, den nicht minder zugedröhnten Dealer Saul Silver aufzusuchen: Er ist der Einzige, der ein seltenes Kraut verkauft, das sich Pineapple Express nennt. Als Dale zufällig Zeuge des Mordes eines korrupten Cops und des Drogenbarons der Stadt an einem unliebsamen Zeugen wird, lässt er seinen Joint fallen und verschwindet. Panisch wendet sich Dale an Saul, um herauszufinden, ob das Dope so selten ist, das man es zu ihm zurückverfolgen kann. Da stehen die Killer bereits vor der Tür.
Der dauerbekiffte Dale lässt sich immer nur dann notgedrungen zu einem rein geschäftlichen Kurzbesuch bei seinem lakonischen Dealer Saul herab, wenn er mal wieder Nachschub braucht. Denn Saul versorgt ihn mit seinem Premium-Produkt - einer neuen, überaus seltenen Züchtung Gras namens Ananas Express. So weit, so gut. Doch als Dale eines Abends zufällig der einzige Zeuge eines Mordes wird, in den eine korrupte Polizistin und der gefährlichste Drogenbaron der Stadt verwickelt sind, ergreift er die Flucht und lässt in seiner Panik dummerweise eine Tüte Ananas Express am Tatort zurück. Schnell finden die Gangster heraus, woher das rare Zeug stammt, und heften sich an die Fersen von Dale und Saul, die ab jetzt auf ihrer Abschussliste ganz oben stehen. Während die beiden Kiffer um ihr Leben rennen, entdecken sie, dass sie nicht nur an Gras bedingter Paranoia leiden, sondern diesmal wirklich Grund zur Sorge haben. Und noch etwas überraschendes finden Dale und Saul heraus: Falls es ihnen gelingt, diese Nacht heil zu überstehen, könnten sie eventuell sogar richtig gute Freunde werden.
Dafür würde er meilenweit gehen: Als dem dauerbekifften Dale mitten in der Nacht der Stoff ausgeht, macht er sich auf den Weg zu seinem Dealer Saul. Der hat was ganz Besonderes für ihn parat: eine Neuzüchtung namens „Ananas Express“. Doch ehe Dale in den Genuss kommt, wird er zufällig Zeuge eines Mafia-Mordes, in den eine korrupte Polizistin und der städtische Drogenboss verwickelt sind. Bei seiner panischen Flucht lässt er dummerweise einen Joint mit Ananas Express am Tatort zurück, was ihn und seinen Dealer ganz oben auf die Abschussliste der Gangster bringt. Auf der wilden Flucht vor dem Mob wird den beiden Kiffern schnell klar, dass sie nicht an Gras-bedingter Paranoia leiden, sondern wahrlich Grund zur Sorge um ihr Leben haben ...
