Lincoln Burrows ? detenuto nel braccio della morte del carcere di massima sicurezza Fox River, accusato di aver ucciso il fratello della vice-presidente degli Stati Uniti. La sua esecuzione ? imminente e, benché la prove a suo carico siano schiaccianti, suo fratello, Michael Scofield, ? assolutamente convinto dell'innocenza di Lincoln e deciso a sottrarlo al suo destino.
Tuttavia il tempo ? troppo poco e le vie legali non portano ad alcun risultato. Michael cos? elabora un incredibile piano per far evadere il fratello dal carcere e, a questo scopo, si fa arrestare per rapina a mano armata facendosi incarcerare proprio a Fox River.
Dopo aver convinto Lincoln a seguirlo nella fuga, Michael cerca di attuare il suo piano, reso possibile dai suoi tatuaggi: infatti sotto un intricato disegno di angeli e demoni, Michael nasconde sul suo corpo l'intera planimetria del carcere oltre a messaggi codificati che lo aiuteranno ad attuare il piano. Tuttavia le cose non sono semplici quanto Michael sperava; nel carcere, infatti, deve fare i conti con i suoi compagni di prigionia.
Deve coinvolgere obbligatoriamente nella fuga il suo compagno di cella, Fernando Sucre, impaurito, per?, della possibile condanna per evasione, mentre il capo della mafia, John Abruzzi, a cui Michael promette di rivelare l'indirizzo del principale testimone a suo carico, non intende per niente aspettare la fuga. Come se non bastasse vengono a conoscenza del piano il pluriomicida T-Bag e il contrabbandiere C-Note. Inoltre il capo delle guardie carcerarie, Brad Bellick, sospetta delle attivit? di Michael e cerca in ogni modo di mettergli i bastoni fra le ruote.
Il piano procede, nonostante le tensioni che lacerano il gruppo dei fuggitivi, e le astuzie di Michael rendono l'evasione sempre pi? vicina. Inoltre Michael deve fare i conti con i sentimenti che prova per Sara Tancredi, la dottoressa del carcere, sempre pi? vicina a scoprire il piano del giovane.
Intanto Veronica Donovan, avvocatessa di Lincoln e sua ex fidanzata, ? impegnata a provare per vie legali l'innocenza del condannato a morte. Tuttavia le sue indagini non procedono, poiché tutti i testimoni a discarico scompaiono misteriosamente.
Veronica scopre non solo che Lincoln ? innocente, ma ? addirittura coinvolto in un complotto politico di immensa portata. Infatti l'agente Kellerman dei servizi segreti ? il responsabile della morte di tutti i testimoni e della distruzione delle prove, e cerca inoltre di uccidere Veronica e L.J., il figlio di Lincoln. Le pericolose indagini portano Veronica a scoprire che la morte di Lincoln ? fortemente voluta proprio dalla vicepresidente degli Stati Uniti, manovrata dalla misteriosa Compagnia, vera manovratrice della vita politica americana.
Nonostante tutte le scoperte di Veronica, la sorte di Lincoln ? segnata e la data dell'esecuzione sempre pi? vicina. La fuga ? l'unica salvezza. Purtroppo per? l'evasione trova un imprevisto a met? strada e cos? fallisce, per cui i protagonisti sono costretti a tornare indietro. Ma non si scoraggiano: Michael dovr? studiare un percorso alternativo...
Dopo svariati altri problemi (come un'ustione che canceller? dal tatuaggio di Michael proprio il nuovo percorso da seguire) tutto ? pronto per il secondo tentativo: manca soltanto la possibilit? di passare per la porta dell'infermeria e ci vuole la chiave che ha solo la dottoressa Tancredi. Michael chiede quindi a sua "moglie" di rubargliela, ma quando la dottoressa non trova pi? la chiave e si rende conto che dietro c'? lo zampino di Michael, fa cambiare la serratura dell'infermeria. Michael allora arriva a chiederle esplicitamente di commettere l' "errore" di lasciare la porta aperta per loro. Questa volta la fuga dall'edificio va finalmente a buon fine, pur con vari imprevisti che si susseguono fino all'ultimo.
La prima stagione si conclude con il gruppetto che purtroppo, giunto al luogo d'incontro stabilito con l'aereo di Abruzzi, se lo vede decollare davanti agli occhi, per cui dovr? continuare a correre nei prati, con le guardie che si trovano a poche decine di metri.
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